Затем, как уже упоминалось, благодаря ацетилированию трансформируется определенные виды пищи и лекарств. Однако вся загвоздка в том, что для свершения этой реакции нужен кофермент ацетилирования, играющий роль катализатора. В его состав входит так называемая пантотеновая кислота которая увы в человеческом организме не синтезируется, а достигается в него извне. Так что кофермента ацетилирования, в организме всегда дефицит.
И если он отвлекается на биотрансформацию лекарств, то страдает образование ценного медиатора. Таков один недостаток. Есть и другой. Целебные препараты, как и пища, пройдя ацетилирование, меняют структуру и превращаются в вещества, которые хотя и безвредны, но плохо растворяются в воде, хуже, чем исходные соединения, и из-за этого довольно трудно выводятся из организма. Они оседают в почках, что может привести к образованию камней. Так что, как видите, обезвреживания в полном смысле слова не происходит.
А вот, что появляются в итоге глюкуронидирования, не только совершенно не токсичны но и обладают очень высокой растворимостью в воде и, следовательно, прекрасно выводятся из организма. Выходит, заставить сульфаниламиды не ацетилироваться, а глюкуронидироваться - значит решить задачу профилактики, скажем почечно - каменной болезни, связанной с длительным употребление этих эффективных и иногда незаменимых препаратов.
Надо сказать, что благодаря успехам нынешней фармакологии эта задача в какой то мере уже решена. Многие новые сульфаниламиды, скажем, сульфадиметоксин, сульфапиридазин, сульфален, в основном глюкуронидируются, а не ацетилируются. Но мы здесь стоим еще у самого начала поисков. Впереди, конечно непочатый край работы. Сама же идея, думается, очень плодотворна, и не только для сульфамиламидов, но и для других лекарств.
Придет время, и мы научимся управлять метаболизмом целебных препаратов. И тогда, естественно, сможем проверять их превращения в человеческом организме, определяя характер действия продуктов метаболизма. А зная его, сможем заранее предвидеть нежелательные эффекты и постараемся избежать их.
Увы, как бы мы того не желали, - говорит Юрий Федорович Крылов, - но застраховаться от неожиданностей, не в силах, даже если мы будем знать про каждый возможный метаболит лечебного препарата все и вся. Ведь порой случается что лекарство ни в чем не виновно и вовсе не оно преподносит сюрпризы, а сам человеческий организм, если нестандартно реагирует. Впрочем, я уже выхожу за рамки фармакологии и вторгаясь в область Евгения Теодоровича в фармакогенетику...
Что такое фармакогенетика? это молодая наука, которой от роду едва ли два десятка лет. Объясняя, чем она занимается, я повторю, ядов как таковых не существует. Но объяснение будет несколько иное: их действие зависит не только от дозы, но и от индивидуальных особенностей организма. Вспомнив поразительный, прямо - таки мистический факт из нашей истории несостоявшееся отравление Распутина. Любимец двора Николая 2, отведав однажды пирожных, обильно приправленных цианистым калием (от такой дозы можно было несколько раз отправиться к праотцам), не почувствовал никаких признаков отравления. В чем тут дело?
Теоретически мы знаем, что все люди разные, и врачи давно предполагают: всасывание препарата и всевозможные превращения, что творятся с ним внутри организма, у одних людей идут быстрее, у других - медленнее, у одних более активно, у других - менее. Каждый из нас получает в наследство варианты одних и тех же ферментов, которые отличаются свой специфической активностью. Причину редкой устойчивости к сильному яду можно видеть в изменении наследственных свойств - в мутации, которая сказалась на активности соответствующего фермента, регулирующего метаболизм данного вещества.
Насколько стабильны такого рода реакции и свойств? Меняются ли они под напором жизненных обстоятельств или даны человеку раз и навсегда? Если мы хотим избежать лекарственных болезней, то не вправе оставлять подобные вопросы без внимания. Они - то и находятся под прицелом фармакогенетики.
Первейшая ее задача - выявить и описать нарушения ферментов механизмов. Но это, как говорится, присказка. А впереди анализ: почему организм реагирует на лекарство то так, то эдак? И, наконец, цель наших изысканий - вооружить врача, во первых, простым и надежным методом определения чувствительности больного к препарату, а во - вторых, схемами индивидуальных дозировок лекарств.
Нет, для этого вовсе не требуется перебирать все лекарства. Можно найти десяток - другой универсальных ключей, которые подходят чуть ли не ко всем биохимическим процессам, и с их помощью раскрыть многие тайны генетического контроля за превращениями лекарств внутри организма. Дело в том, что путей, по которым идут такие превращения, - не миллионы. не тысячи и даже не сотни, - их меньше двух десятков. И, естественно, подробно рассмотреть, как может варьироваться каждый из таких путей у представителей разных популяций, разных групп и слоев населения, - вполне реальная задача. Это и дает ключ к познанию индивидуальной чувствительности человека к каждому классу целительных веществ, которых тоже не так уж много. И, кажется ученые уже близки к тому, чтобы подобрать один из таких ключей.
Какой же?
Тут надо сделать маленький экскурс в историю. Несколько десятилетий назад в арсенале врачей появилось очень эффективное средство против туберкулеза - изониазид. Оно спасло тысячи людей, но у кого-то вызвало аллергию, у кого-то другие осложнение. Доискиваясь до причины, медики внимательно присмотрелись к основному пути метаболизма этого препарата в человеческом организме - к тому самому, о котором говорил Юрий Федорович, к ацетилированию. Что же оказалось? У разных больных скорость ацетилирования была разной. Через шесть часов после приема стандартной дозы у одних пациентов концентрация лекарства в плазме крови составляла примерно один миллиграмм на миллилитр, у других пять миллиграммов. Причем характерно, что аллергия, полиневриты и прочие досадные осложнения развиваются при лечении изониазидом главным образом у медленных ацетиляторов. Не потому ли, что в их организмах накапливается не успевший прореагировать изониазид?
Натолкнувшись на этот факт, нельзя было не задуматься: а как ацетилируется в разных организмах другие целебны препараты и прежде всего представители крупных классов лекарств - например, сульфаниламиды?
Что показали исследования?
Оказалось, что все они и, в частности, сульфадимезин, который во всем мире используют как модельный препарат при фармакогенетических исследованиях, тоже у одних быстро подвергался ацетилированию, а у других- медленно. И опять та же картина - от непредвиденных осложнений страдали в основном медленные ацетиляторы. Выходит, и это лекарство у них накапливалось, поскольку дольше не выводилось из организма.
Ученых, конечно, заинтересовало, чем объясняется различие в скорости этого процесса. Как уже говорил Юрий Федорович, эту реакцию катализирует кофермент ацетилирования. Однако оказалось, что ее скорость зависит также от характера работы специального фермента ацетил - трансферазы и каждому человеку дана от природы либо быстрая ацетил - трансфераза, либо медленная. Выходит, скорость процесса ацетированния обусловлена генетически.
Сейчас мы продолжаем исследования, но я считаю, что главное - универсальный ключ к тайне биохимических превращений - уже у нас в руках. Что это значит в практическом смысле? А то, что быстрым и медленным ацетиляторам, по - видимому, не стоит давать одинаковую дозу сульфаниламидного лекарства. Нынешняя стандартная, так называемая средняя, доза для медленных подчас слишком велика и потому может причинить вред. Для быстрых же наоборот, мала и потому иногда неэффективна. Подчеркнем скорость ацетилирования задана от природы и неизменна в течение жизни. Выходит, достаточно однажды по анализу крови определить, быстрым или медленным ацетилятором является человек, дать ему об этом справку и тем уберечь его от недо - и передозировок.
Но мы пошли дальше и попытались найти способ определить реакцию на лекарство - пусть грубо, приблизительно - по внешним признакам человека. (Вдруг у больного при себе никаких бумаг нет, а возиться с анализами некогда.
Нас уже давно и сильно занимает вопрос о внешних генетических маркерах характера биотрансформации веществ. Ведь ген, кодирующий то или иное свойство, проявляющееся лишь на молекулярном уровне, подчас тесно сцеплен с другим геном - тем, который формирует внешний признак. Этот второй и является маркером первого. Достаточно обнаружить признак маркер, и можно судить есть искомое свойство или нет. Группы крови, некоторые белки плазмы, редкая способность ощущать миндальный запах синильной кислоты - все это надежные генетический маркеры. Они всегда проявляются
полностью, независимо от среды, не меняются с возрастом, и собственная их генетика хорошо известна.
Мы взялись исследовать, есть ли связь между рядом внешних признаков, в частности цветом глаз и волос, и способностью инактировать сульфален. И представьте себе, обнаружилась четкая зависимость. У большинства светлоглазых и светловолосых людей ацетилирование шло быстро, у большинства темноглазых брюнетов медленно. Больше того. Статистика свидетельствовала, что в Европе число быстрых ацетиляторов падает с севера на юг. Это льет воду на ту же мельницу - известно же, что северяне белобрысы и светлоглазы, а чем дальше на юг, тем чаще встречаются темноглазые и темноволосые.
Так что же, можно считать, что в арсенале медиков теперь есть простой и быстрый метод диагностики индивидуальной чувствительности к сульфаниламидам?
Наверное, сегодня еще рано ставить вопрос о диагностике темпа ацетилирования по таким цветовым характеристикам - нужны дополнительные исследования. Но, очевидно, какая - то взаимосвязь между пигментацией глаз и волос и биотрансформацией сульфаниламидных препаратов все же существует. Интересны в этом отношении данные исследований, проводившихся в Японии. У обителей этой страны волосы черны, а между тем 95 процентов их относится к быстрым ацетиляторам и только 5 процентов - к медленным. Вместе с тем в Японии число быстрых ацетиляторов тоже падает с севера на юг.
Пытаясь разгадать эту загадку, мы стали рассуждать следующим образом. Северяне из - за сурового климата вынуждены есть много животных белков и жиров, которые оставляют в организме немало шлаков. А в рационе южан главное место занимает растительная пища, гораздо меньше засоряющая человеческую плоть. Быстрое ацетилирование в отличии от медленного способствует выделению из организма ненужных веществ. Поэтому в ходе эволюции у жителей наиболее суровых и холодных географических районов закрепился высокий темп этого обменного процесса. То, что скорость ацетилирования падает с севера на юг, по - видимому, надо связывать в первую очередь с особенностями питания и только потом - с цветом волос и глаз. Другое дело, что именно у европейцев цветовые характеристики с севера на юг меняются очень резко - резче, чем, скажем у монголоидов, - и поэтому могут служить генетическими маркерами.
Как бы ни был велик и необозрим океан лекарств и как бы многочисленно ни было человечество, фармакологи и медики в силах установить, каким образом каждый препарат подействует на каждого жителя планеты. Ведь все целебные средства по своему химическому строению делятся на классы, которых чуть больше сотни. А путей метаболизма, которому подвергаются они в человеческом организме, чтобы потом экстраполировать полученные результаты на весь этот класс. Уже сегодня ученые надеются, что в недалеком будущем врачи получат в свое распоряжение своеобразные индикаторы, которые позволят с уверенностью судить об индивидуальной чувствительности человека к лекарствам той или иной группы. И тогда, наконец, побочные действие лекарств будет сведено к минимуму.